报社编辑单云与大公司副总经理伍德是大学同学，结婚后相亲相爱，幸福得让人羡慕，被同学、同事和朋友当成幸福婚姻的典范。唯一不足，是单云多次宫外孕，至今没有生育，好在伍德并不以为憾。单云陶醉在幸福生活之中，还在不断期待孕育成功，伍德却在帮助另一个女人和她的孩子。
终于，在伍德出差之日，单云发现伍德竟是和一个漂亮少妇与一个一岁左右的孩子在一起，情形亲密如同一家。单云如遭此打击，如同天塌地陷。
伍德归来后却说：他和那女人与孩子没有血缘关联，他暂时不能多说其中隐情，希望单云能够相信他。单云无法相信伍德的解释，却也下不了决心和伍德离婚。
其后，单云发现伍德仍然和那个女人及其孩子来往，回家后又发现伍德对网名为“胡大仙”的女人无微不至的关怀，素有洁癖的单云走到绝望的边缘，甚至有自杀之念。在恍惚中，来到他们新婚时曾居住过的幸福小房子。
单云的大学同学兼好友郝欣茹发现情况不对，通知伍德以及单云的妇科大夫兼好友林楚，大家先后赶到。幸而单云并未自杀，只是不想再在家里住，要搬到原来的小房子里去。当晚，单云将伍德赶走，要与自己的两个好友一醉方休。三个“绝望主妇”的交谈，爆出了各自的隐私。
郝欣茹原本在另一家报社工作，因不堪上司的性骚扰，更不甘平庸生活，决定辞职下海创办广告公司，这一选择完全不被丈夫张凯理解和支持。为了筹集款项，非但受到一家公司老总的公然猥亵，还因为耽误了婆母的生日宴会而与丈夫吵得不可开交，他们的几乎走到了破裂的边缘。
林楚的遭遇则更加奇特，她曾有过三年的婚姻，但至今仍是处女。性功能障碍的前夫施予她无望的折磨，竟然使得林楚在新男友要求亲热时恐惧逃离。这一场恋爱固然就此告终，心理的阴影使得林楚黯然神伤。
三人相互倾诉，相互鼓励和支撑，决心努力振作精神。单云开始在博克上写以自己的婚姻为蓝本的小说《所谓婚姻》，郝欣茹努力拓展事业并尽可能与丈夫和孩子协调生活节奏，林楚则在积极抚平心灵创伤。
最难堪的人其实是单云的丈夫伍德。他与胡菲菲之间其实并没有通常性的情人关系，而只是在尽心照顾一个朋友的有病遗孀。胡菲菲因为儿子车祸死亡、丈夫背叛婚姻后又因受贿事发自杀，而患了严重的产后抑郁症才来到北京，托庇于伍德。胡菲菲不让伍德将自己来京消息告诉她的中学同学郝欣茹，伍德当然也就不能告诉自己的妻子、郝欣茹的大学同学单云。被单云发现之后，伍德无法向妻子单云解释清楚，若当真清白，为何要隐瞒有关胡菲菲的消息？
伍德更无法解释清楚的是，他和胡菲菲虽然没有成为情人，却又不仅仅是一般性的朋友，而是一种在朋友与情人之间朦胧关系，是所谓“第四类情感”。在相处的过程中，他和她都曾有过进一步亲近的心思和冲动，只因为胡菲菲曾受过第三者的伤害而不想当另一个第三者，伍德则因为婚姻约束加上朋友妻不可戏的道德警戒加上胡菲菲严重抑郁，两个人才没有突破最后的身心防线。
被单云发现之后，伍德稍稍疏远胡菲菲，使得胡菲菲病情加重以至于走失在街头；而伍德不得不对胡菲菲稍加关注，单云却又绝望到离家出走。
伍德因宏华公司业务上的事和单云侄子单刚找工作事忙到焦头烂额之时，又接到办公室通知，国外客户公司组织的休假旅行团来访，公司周末要举行盛大宴会，要求高级管理人员都带夫人出场。
伍德赶到小房子去，试图接单云回家，单云正在犹豫，伍德接到一个电话，说孩子病了，在医院急诊室。伍德安慰单云，让她一定要相信他。单云忍不住好奇，随后赶到医院，不仅再次看到小女孩与伍德亲热的情景，而且亲耳听到小孩喊伍德为“爸爸”。这一次，单云更加无法相信伍德。
离家的单云在《所谓婚姻》的写作中寻求安慰，往事不断涌上心头，实际上也在不断重温往昔，并反思自己的婚姻和人生。原来在继母当家的家庭环境中长大的伍德把建立一个幸福家庭当成最重要的人生目标，因而避开华而不实的花蝴蝶，而向温柔贤淑的单云求婚。毕业之后，伍德和单云的爱情曾面临严峻考验，部长的漂亮女儿约会伍德，伍德不为所动，宁可离开部委机关，到公司里去，从头开始。从此，单云以为她与伍德的爱情婚姻牢不可破。
在现实中，由于伍德夫人没有在周末公务聚会上出现，公司里出现了风言风语，说伍德在外面包二奶让太太发现，从而导致夫妻分居。伍德十分恼火，却又无奈，强打精神，也难免心不在焉。受到老总严厉批评警告，伍德有些心灰意冷。
与此同时，单云发现自己怀孕，这一盼望已久却非适时而来的消息，使得她百感交集。然而就在单云不知所措之际，她又发现自己非正常出血，赶到医院检查，结果竟不是怀孕，而是患了葡萄胎，按规定要做切片检查。好友林楚要单云告诉伍德，单云打电话告诉了远在南方的父母。父母赶到，没见到伍德，不免有所抱怨，听单云说已经与伍德分居，更为震惊。
郝欣茹将单云住院的消息告诉了伍德，伍德从出差地赶回。如此当然要被岳母数落抱怨，想到单云，伍德忍受了。将岳父岳母接到大房子里住，自己在医院陪伴单云。伍德和单云要在单云父母面前扮演和睦夫妻，两个人都很辛苦。
第三天活检结果出来，单云的葡萄胎是恶性。全家震惊。单云突然提出要与伍德离婚，说是为了成全伍德。伍德说别胡说八道。伍德向公司请假，专门侍候单云，单位不准长假，伍德说那就辞职。单云被深深感动。林楚为单云召集名医会诊，老林大夫不大相信单云的病已到晚期，建议手术后再做切片检查，结果果然不是恶性肿瘤，而是良性，是化验员将化验单搞错了。
住院前后，郝欣茹又因忙于工作而错失了周末接儿子从寄宿学校回家，导致儿子暂时失去联络，使得张凯再次大发雷霆，而再度走到婚姻崩溃的边缘地带。另一面，林楚通过郝欣茹和单云的介绍而认识了离异的焦阳，两人关系发展迅速，很快在结伴同游坝上草原的雷雨之夜同浴爱河，进而准备向婚姻迈进。
好友的婚恋信息，让单云受到启发。但单云的母亲觉得单云的病与心情有关，因而找到胡菲菲，要胡菲菲不要纠缠伍德，胡菲菲说她与伍德只
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